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聚焦生物医药动态(0904~0910)

引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布

01


国家药监局药审中心关于公开征求《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知原:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=7d7b9c238bbc6213


02


国家药监局药审中心关于公开征求《新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗及预防新药临床试验技术指导原则(试行)》(征求意见稿)意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=8e43261d05de439d


03


国家药监局药审中心关于公开征求《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=79f70ca9c5874fdc


04


国家药监局药审中心关于《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则(征求意见稿)》公开征求意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=c2a62f37aeab696f


05


国家药监局药审中心关于发布《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则(试行)》的通告(2021年第39号)

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=a666d62911aad267


06


国家药监局药审中心关于公开征求《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=861a87445c0a349a


07


国家药监局药审中心关于公开征求《药物临床试验随机分配指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=9910ba0c00cb79a7


08


国家药监局药审中心关于《药物临床研究有效性综合分析指导原则(征求意见稿)》公开征求意见的通知

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通知原文:http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=521286d3c86bc994








药物监管获批情况

01


 最快15分钟内缓解偏头痛,FDA批准鼻喷雾新疗法

9月3日,Impel NeuroPharma公司宣布,美国FDA批准甲磺酸双氢麦角胺(DHE)鼻喷剂Trudhesa(曾用名INP104),用于急性治疗成人偏头痛(无论有无先兆)。


02


全球首批!银屑病创新疗法获得欧盟批准

近日,优时比(UCB)公司宣布,欧盟委员会已批准该公司开发的Bimzelx(bimekizumab)上市,用于治疗适合接受全身性治疗的中重度斑块状银屑病患者。新闻稿指出,这是首款获得批准用于治疗银屑病的IL-17A/IL-17F抑制剂。


03


新型T细胞疗法TRuC-T获美国FDA孤儿药认证

TCR2 Therapeutics是一家临床阶段细胞治疗公司,为癌症患者提供一系列新型T细胞疗法,该公司近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予该公司用于治疗胆管癌的TCR产品gavo-cel孤儿药物称号(ODD)。来自gavo-cel治疗难治性表达间皮素实体瘤患者的1/2期临床试验剂量递增部分的新临床数据,将在9月17日欧洲医学肿瘤学会口头报告一部分重点介绍,其中包括gavo-cel在恶性间皮瘤、卵巢癌和胆管癌中的数据。


04


可“愈”可“及”!安帝康生物抗流感1类新药在中国获批临床

近日,安帝康(无锡)生物科技有限公司自主研发的用于治疗和预防甲型、乙型流感的候选新药ADC189的临床试验申请(IND),获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的默示许可。


05


第八项适应症!默沙东Keytruda一线治疗食管癌在华获批上市

9月3日,NMPA官网显示,默沙东Keytruda(帕博利珠单抗)新适应症上市申请获得药监局的批准,一线治疗食管癌。这是Keytruda在中国获批的第八项适应症。


06


和黄医药PI3Kδ抑制剂HMPL-689拟突破性疗法,治疗滤泡性淋巴瘤

9月3日,CDE官网显示,和记黄埔医药HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种,用于治疗既往至少接受过二线系统性治疗,且其中至少有一线治疗包含CD20单抗(CD20单抗单药治疗或联合化疗)的复发/难治滤泡性淋巴瘤(FL)患者(病理分级Grade 1-3a)。目前,国内还无同靶点药物上市。


07


降血糖!恒瑞复方缓释制剂HR20033获批临床

9月3日,恒瑞发出公告,称其子公司盛迪医药HR20033片的临床试验申请获得药监局的批准,用于降血糖


08


非中枢性镇痛新药!苑东生物NGF抑制剂EP-9001A获批临床

9月6日,苑东生物发布公告,称其子公司优洛生物EP-9001A注射液临床试验申请获得国家药监局的批准,用于治疗骨转移癌痛


09


恒瑞2款药物获批临床:PD-L1/TGF-β双抗、贝伐珠单抗,用于一线治疗胃癌和宫颈癌

9月6日,恒瑞发布公告,称其子公司盛迪亚SHR-1701注射液、贝伐珠单抗注射液临床试验申请获药监局的批准,具体分别为SHR-1701联合标准化疗用于可切除胃癌胃食管结合部癌的围手术期治疗;SHR-1701联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌


10


赛诺菲新一代庞贝病疗法在中国获批临床

9月6日,CDE官网最新公示,赛诺菲(Sanofi)申报的1类新药avalglucosidase alfa已获得临床试验默示许可,拟开发用于早发型庞贝病患者的酶替代治疗。这是一种在研酶替代疗法,刚在美国获批治疗晚发性庞贝病患者,此前它还曾获FDA授予治疗庞贝病的突破性疗法认定、快速通道资格和优先审评资格。


11


两款抗肿瘤新药拟纳入突破性治疗品种!

9月6日,CDE官网公示,两款抗肿瘤新药拟纳入突破性治疗品种,分别来自海和药物安进(Amgen)旗下Five Prime Therapeutics。

1.海和药物:谷美替尼片

作用机制:高选择性c-MET抑制剂

适应症:特定局部晚期或转移性非小细胞肺癌

2.安进:FPA144注射液

作用机制:FGFR2b单克隆抗体

适应症:特定局部晚期或转移性胃和胃食管结合部癌


12


双成药业依替巴肽注射液ANDA获得FDA上市许可

近日,双成药业发布公告称,其向FDA提交的依替巴肽注射液ANDA已获得FDA的上市许可批准。依替巴肽注射液的适应症为抗凝血,用于急性冠状动脉综合征患者,包括接受药物治疗的患者和进行经皮冠状动脉介入术PCI的患者,以降低死亡或新发生心肌梗死的联合终点发生率。


13


安帝康生物抗流感1类新药在中国获批临床!

近日,安帝康生物宣布,公司自主研发的用于治疗和预防甲型、乙型流感的候选新药ADC189的临床试验申请(IND),获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的默示许可。


14


创新精神分裂症疗法启动潜在关键性临床试验

9月7日,Newron Pharmaceuticals宣布启动临床试验Study 008A,这是首个在精神分裂症患者中开展的关于evenamide的潜在关键性研究。


15


天宇药业原料药艾瑞昔布、赛洛多辛通过CDE审批

9月7日,天宇药业发布公告称,公司艾瑞昔布原料药和赛洛多辛原料药于近日通过CDE技术审评。艾瑞昔布是新一代非甾体抗炎类创新药,主要用于缓解骨关节炎


16


舒泰神STSA-1005注射液获得美国FDA临床试验许可

9月7日,舒泰发布公告称,STSA-1005注射液获得FDA临床试验许可,同意STSA-1005注射液针对治疗重型COVID-19适应症开展临床试验。


17


阿斯利康Ultomiris获欧盟批准用于治疗儿童和青少年PNH

日前,欧盟委员会已批准阿斯利康旗下Alexion罕见病药物Ultomiris的扩大适应症申请,该药物被批准用于治疗儿童和青少年阵发性夜间血红蛋白尿症


18


海思科全资子公司海思科制药注射用头孢美唑钠一致性评价补充申请获批

9月9日,海思科发布公告称,其全资子公司辽宁海思科制药的注射用头孢美唑钠一致性评价补充申请获批,成为该产品第2家过评企业。


19


治疗NASH,突破性疗法启动关键性3期临床试验

9月9日,Inventiva公司宣布,启动名为NATiV3的3期临床试验,评估其主要候选药物lanifibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疗效和安全性。Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂。它在去年获得美国FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗NASH。


20


治疗前列腺癌,老牌溶瘤病毒公司推进转基因腺病毒药物进入三期临床

近日,临床后期生物制药公司Candel Therapeutics宣布,其新型溶瘤病毒免疫疗法CAN-2409已完成在中高危局部前列腺癌患者中的关键3期研究的患者招募。本次临床试验旨在评估CAN-2409联用伐昔洛韦(valacyclovir)与单独的护理标准放射治疗对新诊断局限性前列腺癌伴中高危复发风险患者的治疗效果对比。


21


阿诺医药PI3K+EP4+PD-L1三联疗法针对晚期实体瘤美国1a期研究完成首例患者给药

9月8日,阿诺医药宣布其口服泛PI3K抑制剂buparlisib(AN2025)、口服EP4拮抗剂(AN0025)与PD-L1抑制剂atezolizumab(阿替利珠单抗)三联疗法在晚期/转移性实体瘤患者中开展的Ia期临床试验已于美国成功完成首例患者给药。


22


博雅辑因CRISPR/Cas9基因编辑疗法完成首例患者入组

9月8日,博雅辑因宣布,旗下子公司广州辑因针对输血依赖型β地中海贫血造血干细胞基因编辑疗法产品ET-01的多中心1期注册性临床试验,已于中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)完成首例患者入组,该临床试验的另一位主要研究者所在机构、位于广州的南方医科大学南方医院也已完成研究中心启动工作。



23


微芯生物多靶点多通路激酶抑制剂获FDA孤儿药资格认定,治疗小细胞肺癌

9月9日,微芯生物发布公告,称其自主研发的西奥罗尼获得FDA孤儿药资格认定,用于治疗小细胞肺癌


24


FDA授予「恩格列净」治疗射血分数保留心衰突破性疗法资格

9月9日,礼来/勃林格殷格翰宣布FDA授予Jardiance (恩格列净) 治疗射血分数保留的成人心衰 (HFpEF) 患者的突破性疗法资格。


25


一日两款!普米斯生物双特异性抗体新药获批临床

9月9日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示显示,普米斯生物两款新药获得临床试验默示许可,分别是:1)PD-L1/TGF-β的双特异性抗体PM8001注射液,拟开发用于晚期肺癌;2)PD-L1/4-1BB双特异性抗体PM1003注射液,拟开发用于晚期恶性实体瘤。


26


靶向PD-1和LAG-3!罗氏双特异性抗体在中国获批临床

中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示显示,罗氏(Roche)公司申报的1类新药RO7247669注射液获得一项临床试验默示许可,拟开发用于治疗肝癌。公开资料显示,RO7247669是一款靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体,全球范围内正在开展1/2期临床试验。本次是该药首次在中国获批临床。


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一线治疗肝癌,创新疗法获FDA突破性医疗器械认定

9月10日,Novocure公司宣布,美国FDA已授予该公司的肿瘤电场疗法(Tumor Treating Fields,TTFields)NovoTTF-200T系统突破性医疗器械认定,与抗PD-L1抗体atezolizumab和抗VEGF抗体bevacizumab联用,一线治疗不可切除或转移性肝癌患者。


28


全球首批!辉瑞JAK1抑制剂在英国获批治疗特应性皮炎

9月10日,辉瑞(Pfizer)公司宣布,英国药品和健康产品管理局(MHRA)已批准口服JAK1抑制剂Cibinqo(abrocitinib)在英国上市,用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎(AD)患者。新闻稿指出,这是该疗法在全球范围内的首次获得监管机构的批准。



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1

特定哮喘患者疾病加重降低86%,潜在“first-in-class”疗法公布最新数据分析

9月5日,安进(Amgen)公司公布了其潜在“first-in-class”抗体疗法tezepelumab的关键性3期临床试验NAVIGATOR的最新数据分析。分析结果显示,在伴有鼻息肉的症状未受控制的重度哮喘患者中,在接受标准治疗同时,添加tezepelumab与安慰剂相比将疾病加重率降低86%。


2

治疗晚期肝细胞癌,TCR-T细胞疗法初步临床结果积极

9月6日Adaptimmune Therapeutics公司在国际肝癌协会2021年会(ILCA2021)上公布了该公司开发的T细胞受体(TCR)-T细胞疗法在治疗晚期肝细胞患者的1期临床试验ADP-A2AFP中获得的最新结果。试验结果显示,该公司开发的靶向甲胎蛋白(AFP)的TCR-T细胞疗法显示出临床抗癌活性,在接受目标剂量治疗的患者中,一名患者获得完全缓解,疾病控制率为64%


3

改善特定中重度哮喘患者肺功能,口服创新疗法公布最新2期试验结果

9月7日,Knopp Biosciences公司公布了右旋普拉克索(dexpramipexole),在中重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者中开展的2期临床试验EXHALE的进一步临床和生物标志物数据。试验数据表明,口服右旋普拉克索导致的患者嗜酸性粒细胞的计数减少与肺功能改善显著相关。


4

显著改善多项健康与功能指标,皮下注射RNAi疗法公布最新3期试验结果

9月7日,Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其在研RNAi药物vutrisiran,在治疗转甲状腺素蛋白介导(ATTR)的淀粉样变性患者的3期临床试验中获得的最新结果。Vutrisiran目前正在接受美国FDA的审评,PDUFA目标日期为2022年4月14日。


5

礼来Emgality针对中国患者的偏头痛预防性治疗III期研究成功

9月6日,礼来中国宣布评估Emgality (Galcanezumab)用于预防性治疗成人发作性偏头痛的全球多中心III期CGAX研究取得积极主要研究结果。CGAX研究在主要研究终点和全部4个关键次要终点与既往完成的所有Galcanezumab全球研究结果高度一致。


6

绿叶制药「戈舍瑞林微球制剂」3期临床达预设终点!

9月6日,绿叶制药集团宣布,其自主研发的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球(LY01005)已在中国完成治疗前列腺癌的3期临床研究,并达到预设终点


7

信达生物引进的PI3Kδ抑制剂在中国启动3期临床

中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示,信达生物自Incyte公司引进的PI3Kδ抑制剂parsaclisib片,已启动一项治疗骨髓纤维化受试者的3期国际多中心临床研究。此前,该产品用于复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的适应症,已被中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入突破性治疗品种。


8

FDA叫停PKU基因疗法BMN307 1/2期临床试验

9月6日,BioMarin宣布,FDA已暂停基因疗法BMN307 的Phearless 1/2期临床试验。BMN307是一种基于腺相关病毒5的苯丙氨酸羟化酶基因疗法,正在Phearless研究中评估治疗苯丙酮尿症成人患者。


9

慢性咳嗽计数减少27%!拜耳P2X3受体抑制剂IIb期研究成功

9月6日,拜耳宣布,eliapixant (BAY1817080 )治疗难治性慢性咳嗽 (RCC) 患者的IIb临床研究达到主要终点。结果显示,接受eliapixant治疗的患者咳嗽频率显著降低。


10

老药新用!施维雅「布美他尼」治疗自闭症两项III期临床失败

9月7日,施维雅Neurochlore宣布, 在评估布美他尼与安慰剂治疗儿童和青少年自闭症谱系障碍 (ASD) 的两项III期临床研究中,未观察到疗效差异。因此,经双方同意,施维雅和Neurochlore 决定提前终止两项正在进行的临床研究。


11

全新化学结构!康辰药业1类新药公布早期临床数据

9月8日,康辰药业发布公告称,其研发的1类新药KC1036在治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究中符合预期研究效果,公司正在按计划积极推进该项目的研究。根据公告,KC1036属于潜在“first-in-class”的AXL/VEGFR2/FLT3全新结构小分子靶向抗肿瘤药物,对主要作用靶点AXL、VEGFR、FLT3显示较高的抑制活性,同时对MET、RET、PDGFR-β等多个受体也显示出较强抑制活性。


12

开拓药业福瑞他恩治疗雄激素性脱发中国II期临床试验达到主要终点

9月8日,开拓药业有限公司(股票代码:9939.HK,以下简称:“开拓药业”)欣然宣布,其自主研发、潜在同类首创的福瑞他恩(酊剂)治疗雄激素性脱发的中国II期临床试验达到了主要终点。福瑞他恩对于雄激素性脱发患者的疗效具有统计学差异和临床意义。


13

治疗KRAS突变结直肠癌,潜在“first-in-class”疗法1b/2期临床结果积极

9月9日,Cardiff Oncology公司宣布,该公司开发的PLK1抑制剂onvansertib,与Folfiri,Avastin(bevacizumab)联用在治疗携带KRAS基因突变的转移性结直肠癌(mCRC)经治患者的1b/2期临床试验中获得积极结果。在接受2期推荐剂量治疗的19名患者中,8名(42%)获得部分缓解。历史数据显示,接受标准化疗的类似患者的客观缓解率(ORR)只有5-13%。



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01


 NCB | 杨小鲁团队揭示新的ERK激活机制,助力研发更有效的癌症治疗方法

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2021年9月8日,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授实验室在Nature Cell Biology杂志上在线发表文章TRIM15 and CYLD regulate ERK activation via lysine 63-linked polyubiquitination。在此项工作中,作者首次证明ERK被Lys63连接的多聚泛素化修饰,而这种非典型泛素化控制ERK通路的激活,这一新的发现将有助于开发有效的癌症疗法

更多解读:

有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是进化上保守的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr) 蛋白激酶,它在所有真核生物细胞中传递着多种细胞外信号从而决定细胞行为和细胞命运。这些激酶作为磷酸化介导信号传导的主要调节者已在各种生理过程中得到了广泛研究。细胞外信号调节激酶ERK(包括结构和功能高度相似的异构体ERK1 和ERK2)是首先被鉴定出来的MAPK,并且是Ras GTPases的主要效应因子,而Ras-ERK信号是调控哺乳动物细胞正常分裂或细胞癌变的关键通路之一。Ras-ERK通路的失调会导致各种遗传性和获得性人类疾病。特别是,由于上游信号分子的频繁突变或过度表达,使得ERK1/2的高度激活在人类肿瘤中很普遍。针对这条信号通路所开发的小分子抑制剂是迄今为止靶向癌症治疗最成功的例子之一。例如,特异靶向BRAF V600E的抑制剂已被FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤,而BRAF V600E这种突变在约 50%的人类黑色素瘤中被发现。然而,这些疗法仅作用于由致癌基因BRAF驱动的肿瘤,对Ras突变导致的肿瘤作用有限。此外,这些疗法的效果都比较短暂,这是因为肿瘤几乎无法避免地会对这些疗法产生耐药性,而最常见的耐药原因是ERK1/2的重新激活。

尽管认识到ERK1/2在各种生理和病理过程中发挥的关键作用,但是关于ERK激活的调控机制仍然不是完全清楚。唯一已知的主要机制是上游激酶MEK对ERK1/2的磷酸化。目前尚不清楚是否有任何其它蛋白质翻译后修饰也有助于ERK(或其它 MAPK)的激活。此外,MAPK级联激活已经进化出高度特异性,每个级联仅对一组独特的细胞外刺激有响应。细胞信号在每个级联间如何有效且精确地地传输尚不十分明确。尽管已经提出支架蛋白可以将MAPK级联的组分聚集在一起,但几种潜在的支架蛋白的作用,包括参与ERK级联激活的支架蛋白,其功能仍有待确定。

在此项工作中,作者先发现ERK1/2被Lys63连接的多聚泛素化修饰,并证明这种非典型泛素化与ERK1/2激活相关。作者鉴定到三基序蛋白TRIM15为ERK1/2的主要泛素连接酶,并确认其对Lys63连接的多泛素化的特异性。通过数据分析和生化实验, 作者进一步证明了肿瘤抑制因子CYLD是ERK1/2的Lys63连接泛素化的特异去泛素化酶 (DUB)。作者通过大量的实验明确了TRIM15和CYLD与ERK1/2的物理和功能上的相互作用。通过质谱和定点突变,他们确定了ERK1/2发生泛素化的特定赖氨酸残基。通过改变TRIM15和CYLD的表达水平以及利用泛素化位点的突变,作者证明了Lys63连接的多泛素化在ERK1/2的激活中起着关键作用。机制上,Lys63多泛素化促进了ERK与MEK的相互作用从而激活。

此外,作者还表明下调TRIM15的表达会抑制黑色素瘤以及其他肿瘤的生长。重要的是,敲低TRIM15还可以有效杀死对BRAF V600E抑制剂耐药的肿瘤细胞。通过分析肿瘤样本和公共数据库,他们发现TRIM15的上调和CYLD的下调都与黑色素瘤患者的转移和较差的存活率有关。

总之,研究人员发现了一种以前未被认识的机制,该机制控制着ERK(以及可能的其它MAPK)的激活。它们表明泛素化和磷酸化之间存在一种新的相互调节,可确保 MAPK 级联内信号转导的效率和特异性。这些发现还揭示了TRIM15和CYLD是影响包括耐药性黑色素瘤在内的许多肿瘤增殖的关键因素,因此可能最终有助于开发更有效的抗癌疗法。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授为本篇论文的通讯作者,博士后朱贵欣为第一作者。此外,来自费城The Wistar Institute的Meenhard Herlyn教授也为此研究提供了帮助。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41556-021-00732-8


02


Sci Adv | 植入型智能细胞疗法,实现即时响应药物递送,可用于多种慢性病

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近日,圣路易斯华盛顿大学医学院再生医学中心联合主任 Farshid Guilak 团队,在 Science Advances 上发表了文章“A genome-engineered bioartificial implant for autoregulated anticytokine drug delivery”,介绍了一种利用合成生物学手段设计的植入式基因工程细胞复合物,可在炎症因子刺激下分泌抗细胞因子药物,治疗炎症性关节炎

更多解读:

自动感应给药

类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis,RA) 是一种累及周围关节为主的慢性、对称性、进行性自身免疫炎症性疾病,流行病学调查显示,全世界 0.5%~1% 的人口患有 RA,我国的发病率约为 0.42%。

随着治疗水平的进步,越来越多的 RA 治疗药物出现,主要包括非甾体类抗炎药 (NSAIDs)、改善病情抗风湿药物 (DMARDs)、糖皮质激素以及生物制剂等。尽管这些药物在抗炎、延缓疾病进展等方面有一定效果,但其不良反应依旧是一个不可忽视的问题。

文章中提到,治疗 RA 的生物药物通常旨在靶向多种炎性细胞因子和通路,包括白细胞介素 - 1 (IL-1)、IL-6 和肿瘤坏死因子 -α (TNF-α)。但大约 40% 的患者对药物治疗没有反应 ,药物还会抑制患者免疫系统,增加感染风险。

Guilak 说:“医生经常通过注射或输注抗炎生物药物来治疗类风湿性关节炎患者,但这些药物给药时间长、剂量高,在产生有益作用的同时会引起严重的副作用。一些研究已经发现, IL-1 受体拮抗剂(IL-1Ra)能够减少 RA 关节损伤,但由于其半衰期短,未能成为治疗 RA 的常规药物。”

同时,不同的给药途径也会带来相应问题,如糖皮质激素长期口服可能带来如感染、癌症风险上升等不良反应;但频繁采取局部给药 (关节腔内注射) 则会出现持续性疼痛等问题。因此,如何提高 RA 药物治疗的效果以及减少其不良反应已经成为研究热点。

而 Guilak 团队则利用合成生物学手段,在诱导多能干细胞 (iPSC) 中设计了一个基因线路(如下图),当白细胞介素 - 1 与细胞膜上的 IL-1 受体结合,就会通过 NF-κB 信号通路,激活趋化因子 Ccl2 启动子,启动下游 IL-1Ra 基因,分泌 IL-1Ra 并释放到细胞外与 IL-1 竞争性结合 IL-1 受体,最终减少细胞免疫反应。


在细胞植入阶段,为了更好的让细胞定植,该团队开发了一种 3D 编织支架,植入软骨细胞形成仿真的软骨组织,最终再将工程细胞接种到这一组织中。植入动物体内后,细胞可以存活数月或更长时间,持续发挥治疗作用。

“这些被编程的细胞可在皮下或关节中停留数月,当它们感觉到炎症刺激时,就释放生物药物。”Guilak 说。

文章表示,植入的工程细胞可以在体内炎症发作时被激活,解决了注射 IL-1Ra 的方法在体内半衰期短的问题,可作为一种长期药物递送方法,具有重要的临床研究价值。

可应用于多种慢性病

研究的实验对象选用了炎症性关节炎小鼠小鼠模型,植入了工程细胞复合物后,小鼠的炎症指标降低了约 40%,同时炎症因子对骨的侵蚀也有所减少。


研究人员还发现,工程细胞单次被激活所释放的 IL-1Ra 至少能持续 72 小时,而一些研究已经报道的注射型 IL-1Ra 仅能持续数小时。研究人员猜测,这是由于细胞内 IL-1Ra 是通过转录翻译生成的,是一个可持续过程,而外源的 IL-1Ra 更多是一种即用型蛋白药物。

文章指出,这项研究的一个不足之处是只做了 40 天的研究,没有进行更长时间的研究。其团队正在寻找能够以更高的密度和更长期存活率封装细胞的生物材料,并计划继续试验 CRISPR-Cas9 和干细胞,制造一种能够响应不同炎症触发因素,并释放出对应生物药物的工程细胞。

“干细胞的优势就是能够灵活分化成各种类型的细胞,并可以根据已知的药物靶点,设计基因线路,合成能够治疗各类慢性疾病的细胞。”Guilak 说。

合成生物学的基因线路的一大优势是工程化和模块化,此前华东师范大学叶海峰教授在接受生辉 SynBio 的采访时,也提出了类似的概念 ——“智能药物工厂”,通过人工基因线路的设计与编程指导底盘细胞输出多种多样的蛋白药物分子,例如:酶、抗体、激素等,通过不同的指令可以控制细胞释放多种药物进行联合治疗。

越来越多细胞疗法的研究开始开发能够感知和动态响应疾病标记的基因线路,提供可精确控制、长期递送药物的系统,基于工程细胞的疗法能否成为医学的下一个前沿?

原文链接:

https://www.genengnews.com/news/crispr-engineered-cells-release-drug-in-response-to-inflammation-when-implanted-into-mice/

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj1414


03


Cell Reports | 李凌衡团队揭示肿瘤干细胞的新作用:将其微环境塑造成免疫抑制屏障和促肿瘤生长生态

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2021年9月7日,美国斯塔喔(Stowers)医学研究所 (https://www.stowers.org) 的李凌衡团队(何曦为第一及共同通讯作者)在 Cell Reports 发表了文章Tumor-initiating stem cell shapes its microenvironment into an immunosuppressive barrier and pro-tumorigenic niche(肿瘤干细胞将其微环境塑造成免疫抑制屏障和促肿瘤生长生态)【2】。在这篇文章中,研究人员使用 DNA 标记保留(标示静止态细胞)、单细胞RNA 测序,三维电子显微镜,肿瘤-类器官体外培养,体内谱系追踪等其它方法,研究了肠腺瘤对放疗/化疗的动态反应,发现大多数的肿瘤细胞(包括增殖中的肿瘤干细胞)对放疗/化疗很敏感,然而相对静息的肿瘤干细胞却具治疗抗性(Therapy-Resistant,TrTSCs)(cover image)。她们进一步使用生物信息学分析方法揭示了 TrTSC和 TME 之间的双向信号通路。一个超出预想和重要的发现是在应对放化疗时,肿瘤干细胞将其微环境塑造成一个具免疫抑制屏障和利于其扩增的微环境 (graphic abstract)

更多解读:

具体来讲,在实施放疗/化疗后,她们用三维电子显微镜首先观察到TAMM(肿瘤相关单核细胞和巨噬细胞)被诱导后迁移到相对静止的肿瘤干细胞微环境。她们进一步用生物信息学分析方法分析了在实施放疗/化疗后不同时间点收集的单细胞RNA 测序数据,发现细胞毒性 CD8 +T 细胞经过放疗/化疗诱导激活的 FASL-TNFRSF1 信号具诱导肿瘤干细胞凋亡的潜能。有趣的是面对该威胁,肿瘤干细胞释放出平时存在于细胞内的核糖体蛋白S19(RPS19), 后者通过结合位于肿瘤相关单核细胞和巨噬细胞膜(TAMM)表面的C5AR1受体产生免疫抑制信号【3】。肿瘤干细胞还通过释放释放巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)来激活广泛表达于肿瘤微环境的 CD74, 后者也产生免疫抑制信号【4】。RPS9-C5AR 和 MIF-CD74介导的免疫抑制信号包括TGFβ, IL-10, PD-L1, 等一些列分子,解释了为什么在临床上单独阻断TGFβ, IL-10,或 PD-L1往往在不同癌症治疗中得到不一致的疗效。与其它类型的微环境细胞相比,TAMM 在形成针对 CD8 +T 细胞的免疫抑制屏障方面发挥了主要作用,这与 她们观察到的TAMM在应对放化疗的初始增加和 T 细胞的减少一致。

进一步,她们使用腺瘤-类器官与TAMM共培养、TAMM细胞耗竭和体内谱系追踪来证明 PGE2依赖性信号传导的功能作用。应对放化疗,TAMM被诱导到肿瘤干细胞微环境还通过前列腺素E2的信号作用于其表达在肿瘤干细胞表面的受体EP4。这PGE2-EP4信号通路又通过 AKT 磷酸化增强 了β-Catenin【1】活性以促进生存下来的肿瘤干细胞的增殖。这是癌症复发的一个重要机制。

这项工作揭示了肿瘤干细胞和其微环境之间的双向信号通导,为理解肿瘤微环境尤其是TAMM 在保护 TSC/CSC 免受细胞毒性 CD8+T 细胞以及支持 TSC/CSC 增殖方面的作用阐述了分子机理和确定了潜在的治疗靶点。该团队正在使用肠癌患者来源的异种移植 (PDX) 动物模型来验证这些发现。这将可能发展出克服免疫抑制屏障的新方法用以在临床上增加结肠癌及其它癌症对免疫治疗的反应。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109674

参考文献:

1. He, X., Yin, T., Grindley, J.C., Tian, Q., Sato, T., Tao, W.A., Dirisina, R., Porter-Westpfahl, K.S., Hembree, M., Johnson, T., et al. (2007). PTEN-deficient intestinal stem cells initiate intestinal polyposis. Nature genetics 39, 189-198.

2. He, X., Chen, S.,  et al., Cell Reports (2021). Tumor Initiating Stem Cell Shapes Its Microenvironment into an Immunosuppressive Barrier and Pro-tumorigenic Niche(https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109674).

3. Markiewski, M.M., Vadrevu, S.K., Sharma, S.K., Chintala, N.K., Ghouse, S., Cho, J.H., Fairlie, D.P., Paterson, Y., Astrinidis, A., and Karbowniczek, M. (2017). The Ribosomal Protein S19 Suppresses Antitumor Immune Responses via the Complement C5a Receptor 1. J Immunol 198, 2989-2999.

4. Figueiredo, C.R., Azevedo, R.A., Mousdell, S., Resende-Lara, P.T., Ireland, L., Santos, A., Girola, N., Cunha, R., Schmid, M.C., Polonelli, L., et al. (2018). Blockade of MIF-CD74 Signalling on Macrophages and Dendritic Cells Restores the Antitumour Immune Response Against Metastatic Melanoma. Frontiers in immunology 9, 1132.


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Nature | 新的类型Cas蛋白横空出世,对细胞毒性更小,为更好的RNA编辑提供基础

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2021年9月6日,麻省理工学院Ahsen Özcan等人在Nature 在线发表题为“Programmable RNA targeting with the single-protein CRISPR effector Cas7-11”的研究论文,该研究表明亚型 III-E 效应子 Cas7-11 是Class 1 CRISPR-Cas 系统中的单蛋白效应子,源自推定的 Cas11 结构域和衍生自亚型 III-D 的多个 Cas7 亚基的融合。来自 Desulfonema ishimotonii Cas7-11 (DiCas7-11) 的在大肠杆菌中表达时,对 mRNA 和噬菌体具有显著的 RNA 干扰效果。这项研究说明了从多亚基Class 1 效应器复合物进化出单蛋白效应器,扩大了对 CRISPR 系统多样性的理解。Cas7-11 为新的可编程 RNA 靶向工具提供了基础,这些工具没有附带活动和细胞毒性

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在细菌和古细菌宿主与感染它们的病毒之间的永久冲突中,CRISPR-Cas 系统通过程序化的免疫记忆提供了一种适应性防御机制。这些系统在参与这些过程的不同域和核糖核蛋白中显示出显著的变化。Class 1 CRISPR 系统具有由多个 Cas 蛋白组成的效应复合物,而 Class 2 系统依赖于介导 crRNA 结合和干扰的单效应器、多域蛋白。

在已知系统中,只有 type III 和 type VI 系统针对 RNA。在类型 III 系统中,RNA 靶向由Cas7 介导,通过RRM 结构域中的酸性残基催化向导:靶标双链体的切割。VI 型系统包含单蛋白 CRISPR 效应器 Cas13,它通过其两个 HEPN 结构域的基本残基进行 RNA 干扰,并且当被目标识别触发时,会进行不加选择的附带 RNA 切割 。Cas13 已被用于基于 CRISPR 的核酸检测分析 和一套 RNA 靶向技术。然而,Cas13 的附带活性会导致多种哺乳动物细胞类型的细胞毒性,这凸显了对更好工具的需求。

该研究表明亚型 III-E 效应子 Cas7-11 是Class 1 CRISPR-Cas 系统中的单蛋白效应子,源自推定的 Cas11 结构域和衍生自亚型 III-D 的多个 Cas7 亚基的融合。来自 Desulfonema ishimotonii Cas7-11 (DiCas7-11) 的在大肠杆菌中表达时,对 mRNA 和噬菌体具有显著的 RNA 干扰效果。

与许多 Class 2 效应子类似——并且在 Class 1 系统中是独一无二的——DiCas7-11 将 pre-CRISPR RNA 加工成成熟的 CRISPR RNA (crRNA) 并在靶标:间隔双链体定义的位置切割 RNA,没有可检测的非特异性活性。该研究设计了 Cas7-11,用于哺乳动物细胞中的 RNA 敲低和编辑。该研究表明 Cas7-11 对细胞活力没有影响,而其他 RNA 靶向工具(如短发夹 RNA 和 Cas13)显示出大量的细胞毒性。这项研究说明了从多亚基Class 1 效应器复合物进化出单蛋白效应器,扩大了对 CRISPR 系统多样性的理解。Cas7-11 为新的可编程 RNA 靶向工具提供了基础,这些工具没有附带活动和细胞毒性。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03886-5


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Gut | 中山大学徐瑞华/王峰发现一线治疗下不可切除转移性结直肠癌循环肿瘤DNA的基因组时间异质性,对于临床治疗有重要指导意义

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2021年9月6日,中山大学徐瑞华王峰共同通讯在Gut(IF=23.06)在线发表题为“Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment ”的研究论文,该研究对 171 名接受一线治疗的不可切除转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行了一项前瞻性队列研究 (NCT04228614),并在基线和顺序前从患者身上前瞻性地收集了有或没有肿瘤样本的血液样本。来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 改变显示出良好的一致性 (81.0%, 51/63)。这项前瞻性、连续性和大规模 ctDNA 分析研究揭示了mCRC 相关体细胞变异的时间异质性,在临床实践中应特别注意这一点,这一发现证明血浆 RAS/BRAF 突变状态的转变可以产生生存结果的急剧变化

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结直肠癌 (CRC) 是全球癌症相关死亡的第二大原因,其发病率在许多国家都呈上升趋势。随着药物开发、化疗、靶向药物(即抗表皮生长因子受体(EGFR) 和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 治疗) 和免疫检查点抑制剂在很大程度上重塑了转移性 CRC (mCRC) 的治疗,这需要根据患者的分子特征进行精确的分层。

近年来,二代测序(NGS)技术的快速发展使其临床应用成为可能。NGS 检测可操作或可预后的体细胞变异对于指导 CRC 的治疗决策很重要。例如,体细胞 RAS 突变是抗 EGFR 治疗原发性耐药的指标,可预测较差的生存结果。体细胞 BRAFV600E 突变也是一个不良预后因素和三联疗法(BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂和抗 EGFR 单克隆抗体)的批准适应症。尽管 mCRC 的治疗策略随着分子诊断的改进而发展,但对一线和后期治疗的耐药性是由患者体内的分子异质性引起的。

回答这些问题的主要障碍是重复组织活检的不可行性以及肿瘤组织的空间和时间异质性。液体活检允许检查循环肿瘤 DNA (ctDNA),ctDNA 由于肿瘤组织的分解而释放到血流中。经过大量研究,液体活检现在可以应用于临床实践。美国食品和药物管理局最近批准了 Guardant360 CDx,一种 NGS 液体活检组,作为第一个用于转移性非小细胞肺癌肿瘤细胞的液体活检 NGS诊断测试,这标志着使用液体活检进行突变检测的新时代。

新兴研究表明,ctDNA 分析有可能应用于 CRC 患者的全过程管理,包括早期诊断、微小残留疾病评估、可操作靶点检测和转移性环境中的治疗反应监测。例如,ctDNA 甲基化图谱可用于 CRC 筛查。此外,连续 ctDNA 检测可能有助于监测治疗效果,与ctDNA 的早期变化作为临床反应的标志物。并且 ctDNA 可以追踪 RAS 克隆以监测耐药性或接受抗 EGFR 再激发的潜力。目前尚缺乏治疗方法及其临床意义。

该研究进行了一项前瞻性和观察性研究,招募未接受全身治疗的 mCRC 患者,并采用连续 ctDNA 检测来监测一线治疗期间体细胞变异的时间异质性,并调查其与临床结果的潜在相关性。

该研究对 171 名接受一线治疗的不可切除转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行了一项前瞻性队列研究 (NCT04228614),并在基线和顺序前从患者身上前瞻性地收集了有或没有肿瘤样本的血液样本。来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 改变显示出良好的一致性 (81.0%, 51/63)。

经过一段时间的一线治疗(基线和最后一次液体活检之间的中位时间,4.67 个月),42.6% (26/61) 的 RAS 突变患者显示 RAS 清除,50.0% (5/10) BRAF 突变患者显示 BRAF 清除,而 3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135) 的患者在 ctDNA 中显示新的 RAS 或 BRAF 突变。血浆 RAS/BRAF 清除的患者与保持 RAS/BRAF 野生型的患者显示出相似的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS),而结果比保持 RAS/BRAF 突变型的患者好得多。获得新的 RAS/BRAF 突变的患者的预后与保持 RAS/BRAF 突变的患者相似,并且 PFS 和 OS 比保持 RAS/BRAF 野生型的患者更短。

总之,这项前瞻性、连续性和大规模 ctDNA 分析研究揭示了 mCRC 相关体细胞变异的时间异质性,在临床实践中应特别注意这一点,这一发现证明血浆 RAS/BRAF 突变状态的转变可以产生生存结果的急剧变化。

原文链接:

https://gut.bmj.com/content/early/2021/09/06/gutjnl-2021-324852


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STTT | 刘强/陈明远/曾益新/闫金松发现通过抑制 HDAC 靶向癌细胞可塑性逆转 EBV 诱导的鼻咽癌去分化

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2021年9月4日,中山大学刘强陈明远曾益新大连医科大学闫金松共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18.19)在线发表题为“Targeting cancer cell plasticity by HDAC inhibition to reverse EBV-induced dedifferentiation in nasopharyngeal carcinoma”的研究论文,该研究表明EBV潜伏蛋白 LMP1 的表达通过 CEBPA 的转录抑制诱导去分化和茎样状态,具有高可塑性。这些发现为病毒诱导的细胞可塑性提供了一种基于表观遗传学的新机制,并提出了通过使用 HDAC 抑制剂靶向细胞可塑性来进行实体瘤分化治疗的有前景的概念。

更多解读:

去分化过程极大地增强了细胞可塑性,赋予癌细胞动态适应性和发展转移和治疗抗性的能力。虽然长期以来人们认识到分化治疗彻底改变了急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的治疗并显著提高了存活率,但应用针对细胞可塑性的分化疗法用于治疗实体恶性肿瘤一直滞后。鼻咽癌 (NPC) 是一种起源于鼻咽上皮的低分化恶性肿瘤。超过 95% 的鼻咽癌患者被诊断为组织学低分化癌,细胞可塑性异常。鼻咽癌的这种独特生物学使其成为分化治疗的绝佳靶点。然而,负责获得 NPC 异常可塑性的早期事件和启动机制仍有待确定。

Epstein-Barr 病毒 (EBV) 是一种人类疱疹病毒,通常与多种人类恶性肿瘤相关。之前的工作报告称,EBV 在所有未分化的 NPC 细胞中普遍存在,表明两者之间存在相关性。先前的研究表明,EBV 潜伏膜蛋白 1 (LMP1) 参与了 NPC 祖细胞的发育并赋予这些细胞高度转移特性。然而,LMP1 在 NPC 发育中的精确活性仍不清楚,因为这种膜蛋白通常在少数 NPC 细胞中以低水平表达。迄今为止,LMP1 可能调节分化程序的作用仍有待澄清。


细胞状态的可塑性和分化受到表观遗传染色质重塑的严格控制。染色质重塑的一个关键事件是组蛋白尾赖氨酸的乙酰化和去乙酰化,这是转录激活和沉默不可或缺的一部分。事实上,组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 发挥着核心作用。HDAC 抑制剂 (HDACi) 已被证明是 APL、急性髓系白血病 (AML) 和皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 分化治疗的成功候选药物。然而,HDACi 是否可以有效地靶向实体瘤的异常可塑性,例如低分化的 NPC,需要进一步阐明。

在这里,该研究使用条件 LMP1 表达和 LMP1 灭活细胞模型,将 CEBPA 确定为细胞可塑性的关键限制因素,而它在 NPC 进展中被 LMP1 沉默。该研究进一步证明 HDAC 抑制通过恢复小鼠移植模型中的 CEBPA 表达有效地靶向细胞可塑性。这些发现为病毒诱导的去分化机制提供了基于表观遗传学的新见解,并为使用 HDACi 在实体瘤分化治疗中靶向细胞可塑性的前瞻性临床应用提供了基础。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00702-4


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Gastroenterology | 天津医科大学等多单位合作,张宁等使用单细胞DNA测序揭示肝细胞癌的进化特点

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2021年9月1日,北京大学张宁薛瑞栋(天津医科大学为第一单位)共同通讯在Gastroenterology(IF=22.68)在线发表题为“Single cell DNA sequencing reveals punctuated and gradual clonal evolution in hepatocellular carcinoma”的研究论文,该研究工作揭示了一种新的 DPCNE 模型,表明渐进期较长的 HCC 更严重,将 CAD 确定为 HCC 早期复发的有希望的生物标志物,并支持多倍体 HCC 的二倍体起源

更多解读:

肝细胞癌 (HCC) 约占原发性肝癌 (PLC) 的 80%,是全球癌症相关死亡的第三大原因。目前的靶向疗法和免疫疗法仅在 HCC 中显示出有限的疗效和反应率, 部分由于广泛的肿瘤异质性。对 HCC 的肿瘤内异质性 (ITH) 进行了表征,突出了准确诊断和有效治疗的分子障碍。然而,大多数研究分析了大块肿瘤,这仅反映了平均水平不同亚克隆的概况。在单细胞分辨率下 HCC 肿瘤细胞的异质性景观仍然很大程度上未知。

由基因组不稳定性引起的拷贝数改变 (CNA) 是 ITH 的主要来源。事实上,最近的一项泛癌分析表明,CNA 是转录组 ITH 的主要驱动因素。单细胞 DNA 测序 (scDNA-seq)可以准确地确定 CNA,从而使其成为剖析复杂肿瘤亚克隆结构的有力工具。以前的 HCC scDNA-seq 研究仅分析了总共 100 个肿瘤细胞。尽管单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) HCC 的研究揭示了跨 40,000 个细胞的转录组 ITH,这些研究缺乏基因组分辨率。仍然需要对 HCC 肿瘤进行全面的 scDNA-seq 研究。


肿瘤进展是循序渐进还是间断进化引起了激烈争论。渐进进化意味着肿瘤细胞逐渐积累遗传畸变,不断适应选择压力,并依次转变为更恶性的状态。相比之下,间断进化模型意味着:基因改变是在基因组危机的短暂爆发中获得的,然后是稳定的克隆扩增。对来自三阴性乳腺癌 (TNBC) 的 1000 个细胞进行了 scDNA-seq 并揭示了这些肿瘤中有限的 ITH,提出了间断拷贝数进化 (PCNE),并表明 CNA 是在短暂的基因组危机爆发中获得的,随后稳定的克隆扩增。然而,之前对肝脏肿瘤和循环肿瘤细胞的 scDNA-seq 分析显示出广泛的 CNA 异质性,这与 PCNE 模型不符。

在这里,该研究报告了来自 11 个 HCC 病例的总共 1631 个细胞的 scDNA-seq 和来自另外 3 个 HCC 病例的 27344 个细胞的 scRNA-seq。该研究提出了一种 HCC 双相拷贝数进化 (DPCNE) 的新模型,该模型也适用于其他癌症类型。基于该模型,该研究进一步鉴定了 CAD,一种参与嘧啶合成的新型候选基因,与延长的渐进期、快速的肿瘤发生和降低的存活率相关。该研究研究提出了一种了解 HCC 形成、检测和严重程度的独特方法,为 HCC 提供了重要的生物学和临床意义,并总体上揭示了肿瘤进化的新思路。

原文链接:

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03471-5/fulltext#%20


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EMBO Rep | 徐安龙课题组发现m⁶A修饰蛋白WTAP负调控抗病毒免疫的新机制

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2021年9月1日,中山大学徐安龙课题组在EMBO Reports上发表了题为 Degradation of WTAP Blocks Antiviral Responses by Reducing the m6A Levels of IRF3 and IFNAR1 mRNA 的文章,揭示了病毒感染后RNA甲基化转移酶复合体成员WTAP通过m6A甲基化修饰负调控抗病毒免疫的新机制

更多解读:

该研究首先发现宿主细胞的抗病毒免疫反应被激活后,m6A甲基书写复合体(Writer)成员WTAP的蛋白丰度发生显著下调,该下调由蛋白酶体降解途径介导。随后发现WTAP蛋白的降解可以负调控宿主抗病毒免疫反应。通过对IFN-I信号通路中关键的受体和接头蛋白进行筛选,发现干扰素调节因子3(IRF3)和干扰素α/β受体亚基1(IFNAR1)的蛋白丰度在敲低WTAP后明显减少。进一步的生物信息学预测,发现在IRF3的5’ UTR以及 IFNAR1的3’ UTR区域存在可信度较高的m6A修饰位点。敲低WTAP后,这些位点的m6A修饰水平显著降低。最后,该研究确定WTAP的降解会导致IRF3 mRNA的翻译抑制以及IFNAR1 mRNA的降解加速,从而在病毒感染后,通过降低IRF3及IFNAR1的蛋白产量实现对I型干扰素信号的负反馈调控,维持了机体的稳态(图1)。因此,该研究不但从转录后修饰角度反映了机体免疫调控网络的精密性和复杂度,也说明了m6A甲基化修饰在机体生命活动中的重要性和普遍性。


该工作在中山大学生命科学学院完成。中山大学/北京中医药大学徐安龙教授与中山大学元少春教授为论文的共同通讯作者,中山大学博士后葛永及博士生凌韬为该论文的共同第一作者。

原文链接:

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202052101


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Nat Commun | 胡国宏团队发现乳腺癌肺转移休眠调控新机制

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2021年9月2日,Nature Communications在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究组题为 Long non-coding RNA NR2F1-AS1 induces breast cancer lung metastatic dormancy by regulating NR2F1 and ΔNp63的最新研究成果,阐释了长链非编码RNA NR2F1-AS1在乳腺癌细胞肺转移休眠调控中的功能、作用机制及临床意义

更多解读:

先前的研究已经注意到,休眠的肿瘤细胞可能具有正常干细胞的生长停滞和多能性特征。更重要的是,休眠的肿瘤细胞在长期静止后保留了引发新肿瘤的能力,这是肿瘤干细胞样细胞(Cancer Stem-like Cells, CSCs)的一个决定性特征。但是,目前对肿瘤细胞干性特征与转移休眠关系的研究结论并不一致。CSCs是指具有增强肿瘤启动能力的肿瘤细胞亚群,事实上,它们本身可能是异质的。目前的研究表明,在乳腺癌中存在以CD24-CD44+为标志物具有间质样特征的CSC(M-BCSC)和以ALDH+为标志物具有上皮样特征的CSC(E-BCSC)两个不同群体。有趣的是,功能研究表明 E-BCSC 比 M-BCSC具有更强的增殖能力和成瘤性,而M-BCSCs 往往是静止的。这与上皮间质转化 (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) 后肿瘤细胞趋于生长受阻的观点一致。这些研究表明CSCs的异质性可能为关于CSCs在转移休眠中作用的不一致提供解释。

此项研究发现,M-BCSC相较E-BCSC具有更强的从原位瘤向外播散的能力,但是播散到肺部的E-BCSC更容易快速形成转移灶而M-BCSC则倾向于在肺部休眠。通过转录组测序分析发现,长链非编码RNA NR2F1-AS1在休眠的M-BCSC中上调。功能研究表明NR2F1-AS1能够通过促进肿瘤细胞的EMT提升乳腺肿瘤细胞的M-BCSC特征从而促进原位肿瘤细胞向外播散,同时NR2F1-AS1能够抑制播散到肺部肿瘤细胞的E-BCSC特征从而抑制肿瘤细胞在肺部的再激活,最终促进乳腺癌细胞的转移休眠。病人来源的肿瘤样本分析也证实NR2F1-AS1与肿瘤细胞干性特征和转移休眠存在明显的相关性。

综上所述,这一研究阐释了NR2F1-AS1在乳腺癌细胞肺转移休眠调控中的功能机制,并从BCSCs异质性角度解释了CSCs在转移休眠中的作用,对于我们理解肿瘤细胞的转移休眠具有重要理论意义。


中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究员为该论文通讯作者,博士研究生刘英杰和博士后张沛渊为共同第一作者。该工作还得到了华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室廖鲁剑教授、山东大学附属齐鲁医院杨其峰、上海交通大学附属第六人民医院杨庆诚教授和复旦大学附属华山医院钦伦秀教授的合作支持。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25552-0.pdf


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Sci Adv | 完整绘制人多能干细胞早期造血分化转录谱图并揭示功能性T细胞再生新策略

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2021年9月3日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)程涛团队、王建祥团队、约翰·霍普金斯大学医学院王征宇团队以及中山大学医学院李昕团队联合在Science Advances在线发表题为Single-cell transcriptome of early hematopoiesis guides arterial endothelial-enhanced functional T cell generation from human PSCs 的研究论文。该研究完整绘制了人多能干细胞早期造血分化转录图谱,并借此揭示了体外再生功能性T细胞的新策略

更多解读:

作者通过前期的优化成功建立了一套无血清,无基质细胞共培养,化学成分明确的hPSC体外单层造血分化体系【1-3】。在此分化体系基础上,作者选取了分化第0天细胞(hPSC阶段),第2天细胞(中胚层阶段),第4天细胞(内皮阶段),第6天细胞(造血祖细胞阶段)进行10×Genomics单细胞测序。作者首先从整体上构建了hPSC造血转变的整个转录组图谱并揭示了顺序性的转录信号激活在hPSC逐级造血转变中发挥关键的调节作用。拟时分析发现内皮造血细胞并不直接起源于中胚层,而是来自于中胚层之后早期的间质细胞。进一步,一群具有内皮造血分化倾向的间质细胞也在随后的研究中被鉴定出来,这些发现为探究造血起源提供了新线索。

鉴于内皮造血转变(EHT)是造血发育的关键阶段,随后作者聚焦EHT过程全面解析了EHT阶段的细胞及分子表达谱。作者鉴定出了EHT阶段不同的微环境群体及造血群体,包括动脉内皮,静脉内皮,间质细胞,生血内皮细胞及造血祖细胞。通过配体受体分析进一步揭示了微环境群体与造血群体之间复杂的相互作用关系。其中动脉内皮与生血内皮/造血祖细胞之间的作用关系高度富集于Notch信号上。机制上,作者通过与体内胚胎,胎肝及骨髓数据相比较,发现体外EHT尽管处于氧代谢逐渐下调的过程,但相比体内仍处于活跃的有氧代谢状态。功能上,作者发现在EHT阶段使用低氧培养能显著促进造血祖细胞再生。这些发现提示有氧代谢信号的下调是EHT阶段的重要分子特征。此外,在EHT阶段,作者还发现伴随着低氧代谢信号的上升,动脉化相关的信号基因也显著被激活,而抑制动脉内皮的发育则显著损害造血祖细胞再生,这些提示低氧可能通过促进动脉化增强造血分化。

为了进一步探究微环境群体的功能作用,作者分离出了不同的微环境组分及造血组分,通过相互共培养最终发现自体来源的动脉内皮细胞能显著促进动脉化的生血内皮细胞向具有T系分化倾向的造血祖细胞转变。在该过程中抑制Notch信号显著抑制造血祖细胞及T细胞生成,提示动脉内皮可能通过Notch信号促进造血发育。最后,为了进一步评估经动脉化来源的造血祖细胞的功能作用,作者以T细胞分化为切入点,联合嵌合抗原受体(CAR)技术,构建了hPSC来源的 CD19-CAR-T细胞,通过体内外评估最终发现hPSC-CAR-T具有与外周血T细胞类似的肿瘤杀伤效应。


总之,该工作为进一步研究人的造血发育规律奠定了重要基础,同时也为体外再生功能性T细胞用于临床治疗提供了一条重要途径,显示了较大的转化潜力。

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)程涛教授、王建祥教授,约翰·霍普金斯大学医学院王征宇博士以及中山大学医学院李昕教授是本文的通讯作者。中国医学科学院血液病医院助理研究员沈俊,副研究员徐颖茜,博士研究生张朔及吕淑珍为本文的共同第一作者。中国人民解放军总医院第五医学中心刘兵教授及中国科学院广州生物医药与健康研究院王金勇教授为本研究工作提供了重要的指导建议。

原文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9787

参考文献:

1. J. Shen, C. Lyu, Y. Zhu, Z. Feng, S. Zhang, D. L. Hoyle, G. Ji, R. A. Brodsky, T. Cheng, Z. Z. Wang, Defining early hematopoietic-fated primitive streak specification of human pluripotent stem cells by the orchestrated balance of Wnt, activin, and BMP signaling. Journal of cellular physiology 234, 16136-16147 (2019).

2. J. Shen, Y. Zhu, C. Lyu, Z. Feng, S. Lyu, Y. Zhao, D. L. Hoyle, G. Ji, W. Miao, X. Zhang, L. Cheng, R. A. Brodsky, T. Cheng, Z. Z. Wang, Sequential cellular niches control the generation of enucleated erythrocytes from human pluripotent stem cells. Haematologica 105, e48-e51 (2020).

3. J. Shen, Y. Zhu, S. Zhang, S. Lyu, C. Lyu, Z. Feng, D. L. Hoyle, Z. Z. Wang, T. Cheng, Vitronectin-activated alphavbeta3 and alphavbeta5 integrin signalling specifies haematopoietic fate in human pluripotent stem cells. Cell proliferation 54, e13012 (2021).


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Molecular Cancer | 徐州医科大学研究团队发现结直肠癌潜在的新的治疗靶标

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2021年9月8日,徐州医科大学Zhang Yi团队在Molecular Cancer (IF=27.40)在线发表题为“CircMYH9 drives colorectal cancer growth by regulating serine metabolism and redox homeostasis in a p53-dependent manner“的研究论文,该研究鉴定了一种内含子衍生的 circRNA circMYH9,它在 CRC 组织中显著上调。较高的 circMYH9 水平与较短的无复发生存期和 CRC 患者的总生存期相关。此外,体内 AAV9 介导的 circMYH9 转染可以通过抑制小鼠 p53 来驱动化学诱导的致癌作用。总之,该研究发现circMYH9的过表达通过以p53依赖性方式调节丝氨酸/甘氨酸代谢和氧化还原稳态促进CRC增殖,靶向circMYH9及其通路可能是治疗CRC的有效策略

更多解读:

代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征。肿瘤细胞重新编程其代谢途径以满足快速增殖的物质和能量需求。癌症中代谢重编程的经典例子是 Warburg 效应或有氧糖酵解。除了葡萄糖代谢之外,氨基酸代谢在癌细胞的代谢重编程中发生改变。丝氨酸和甘氨酸 (SG) 代谢作为氨基酸代谢的重要分支,可以支持细胞增殖。细胞可以通过从细胞外环境输入或从葡萄糖在细胞内合成来获得丝氨酸,而肿瘤细胞对丝氨酸的需求增加导致丝氨酸代谢重编程。癌症中失调的丝氨酸代谢为核苷酸合成提供碳,增加抗氧化能力以维持氧化还原平衡,并维持肿瘤微环境的稳定性。

circRNA 是一种非编码 RNA (ncRNA),其特征是共价闭合环,在 3' 端没有多聚腺苷酸尾部,在 5' 端没有帽结构。circRNA 的失调已在几乎所有类型的癌症中被发现,并且参与了许多肿瘤的发生,例如结直肠癌 (CRC)、乳腺癌 和肝癌。根据它们的起源,circRNA 是由亲本基因的外显子或内含子产生的。外显子 circRNA 占 circRNA 家族的主要部分,优先定位并在细胞质中发挥作用,在那里它们可以作为 miRNA 海绵来影响基因表达或直接与蛋白质结合以调节其功能。

此外,源自内含子的circRNAs占所有circRNAs的一小部分;内含子 circRNA 几乎没有富集 miRNA 靶位点,主要存在于细胞核中以调节基因表达。然而,相关研究缺乏,之前的研究表明,内含子衍生的circAGO2与人类抗原R(HuR)蛋白发生物理相互作用,促进其在靶基因的3'-非翻译区(UTR)中的竞争性富集,促进肿瘤发生和胃癌的侵袭性。这些结果表明内含子 circRNA 在癌症进展中起着至关重要的作用。然而,需要表征内含子circRNA的更多功能。


在这项研究中,鉴定了一个内含子衍生的 circMYH9 (hsa_circ_0092283),它在 CRC 细胞中以相对较高的水平表达。CircMYH9 可以促进 CRC 细胞的增殖和丝氨酸代谢。从机制上讲,该研究证明 circMYH9 通过抑制 p53 前体 mRNA 的稳定性来增加内源性丝氨酸的产生。有趣的是,缺乏氨基酸导致活性氧(ROS)水平升高,导致 HIF1α 增加,从而通过与启动子区域结合来促进 circMYH9 表达。使用腺相关病毒 (AAV) 9 介导的 circMYH9 过表达在小鼠中验证了 circMYH9 在 CRC 癌变中的功能。

总之,该研究发现circMYH9的过表达通过以p53依赖性方式调节丝氨酸/甘氨酸代谢和氧化还原稳态促进CRC增殖,靶向circMYH9及其通路可能是治疗CRC的有效策略。

原文链接:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01412-9


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Science | 张锋团队再发文:源于IS200/605转座子家族的多种核酸酶或可成为基因编辑新工具

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2021年9月9日,来自美国MIT张锋团队在Science杂志上发表了一篇题为 The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases 的文章,该团队利用系统发育分析、RNA-seq和相关生化实验,重建了CRISPR-Cas9系统的进化起源。此外,该研究还表明IscB蛋白利用单个ncRNA进行RNA引导的双链DNA切割,并可用于人类细胞的基因组编辑,同时,先前推定的另一核酸酶TnpB也同样具备RNA引导的核酸酶活性。总的来说,这项工作揭示了一类广泛的转座子编码的RNA引导核酸酶,并将其命名为“OMEGA(Obligate Mobile Element Guided Activity)”,对于推动生物技术的发展具有重要意义

更多解读:

IscB包含与Cas9共享的BH、HNH和间隔的RuvC结构域(图1),该团队对包含HNH或RuvC的蛋白进行全面检索,发现仅Cas9和IscB这两种蛋白同时包含这两个结构域,系统发育分析也强烈表明所有现存的Cas9s均来自单个祖先IscB。此外,该团队确定了31个独特的CRISPR相关iscB基因座,在大肠杆菌中异源表达并纯化其中一个CRISPR相关iscB基因座并对共纯化的RNA进行测序,证明IscB蛋白可以与单个ncRNA成分相互作用。重组RNA复合物的体外切割实验进一步证实了IscB具备RNA引导的靶向dsDNA的核酸酶活性。


继续对iscB基因座ORF的上下游保守核苷酸序列进行检索发现,其上游存在一段高度保守序列,二级结构预测显示多个G:U配对的存在,提示该保守区编码包含重要发夹结构的ncRNA(ωRNA),而ωRNA中5’端最不保守的序列被认为可能发挥引导序列的作用(图2)。为了验证这一推断,该团队体外质粒切割实验确认KralscB-1以ωRNA依赖性方式切割靶标,且更换不同引导序列也会导致新的靶向切割,这意味着IscB是一种可重编程的RNA引导的核酸酶。


除了IscB,该团队发现了一个IS200/605超家族转座子中编码的不含HNH结构域的同源蛋白,命名为IsrB,以及一组更小的缺乏RuvC结构域的蛋白家族IshB。为了研究这些蛋白质之间的进化关系,该团队通过最大似然法构建系统发育树分析IscB、IsrB和Cas9的进化事件,进一步支持IscB的“祖先”身份。Ignatius tetrasporus UTEX B 2012,一种陆生绿藻的叶绿体基因组中也鉴定出多个iscB基因座,提示这种真核IscB也同样具有DNA切割活性。

通过深入分析大型IscBs的进化枝,该团队还筛选出6种大型IscB蛋白,以了解它们在真核细胞内(HEK293FT)染色质结构复杂环境中的基因组编辑效率。其中,OgeulscB协同16 nt guide可以实现最大的插入/缺失率,因而有望成为基于IscB的基因组编辑工具的候选者。此外,在前面已经提到,除了IscB之外,IS200/IS605超家族转座子还编码另一个被认为是Cas12s祖先的TnpB蛋白,在这项研究中,作者也通过从大孢囊脂环菌 (AmaTnpB) 中重组纯化了 TnpB来验证其dsDNA核酸内切酶活性(图3)。


总的来说,这项研究通过对Cas9进化的探索,发现3种高度丰富但先前未作表征的转座子编码的可编程RNA引导核酸酶:IscB、IsrB和TnpB,鉴于移动原件的定位和移动可能决定其引导序列特性,因而将其命名为Ω(OMEGA:Obligate Mobile Element Guided Activity)(图3),这一系统的生物学功能仍有待探索。这些发现可能代表了大量还未开发的各种RNA引导机制,不仅存在于原核生物中,而且存在于真核生物中(本研究对叶绿体基因组IscB的鉴定),强调了RNA引导系统不仅在功能上丰富多样,同时还渗透到生命的各个领域。

原文链接:

http://doi.org/10.1126/science.abj6856




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资料整理:世界杯开户网站医药综合办公室

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